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有机分子催化的碳–氢键氧化不对称构建碳–磷键反应在职硕士论文研究

   发布时间:2018-08-29   [点击量:520]  


本文是一篇在职硕士论文,专业学位教育首要培育理论与实践相结合的高层次工作人才。其要求报考者有必定年限的工作经历,绝大多数专业硕士还要求在职人员报考需经所在单位或相应管理部门的赞同,有的乃至要求所在单位引荐。今日为咱们引荐一篇在职硕士论文,供咱们参阅。

 
第一章 胺类化合物的不对称氧化 α-C–H 键官能团化反响研讨开展
 
1.1 前语
C–H 键氧化官能团化是选择性构筑 C–C 和 C-杂键的有用的办法1,2。在曩昔的十多年里,关于这种直接的 C–H 键偶联战略的运用现已有一系列的报导。在有机组成中,两个 C–H 键或许杂-H 键的直接穿插偶联(CDC)可以说是一种高效,经济,而且相对清洁的办法来构筑 C–C 和 C-杂键3。在这些反响中,胺类化合物的 α-C(sp3)–H 氧化偶联,特别是三级胺的氧化偶联,现已获得了很大的研讨开展4。可是,将这种直接的 C–H 键偶联的战略开展成一般常用的选择性催化办法依然面对巨大的应战,因为许多的亲核试剂在当量的氧化剂下并不能安稳存在,比如氧气(O2)、过氧化氢(H2O2)、苯醌(BQ)、醋酸碘苯(PhIO(Ac)2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、过氧单磺酸钾(Oxone)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等。最近几年,许多科研小组在不对称氧化偶联方面获得了巨大开展,在这一章,咱们首要对胺类化合物的选择性氧化α-C(sp3)–H 官能团化构筑 C–C 和 C-杂键的研讨开展进行系统性的概述。
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1.2 过渡金属催化的不对称氧化 α-C–H 键官能团化反响
四氢异喹啉(THIQ)衍生物是许多具有生物活性的药物分子及天然产品的重要组成骨架5。因为四氢异喹啉生物碱一号位的碳手性中心的药物和生物活性6,开展一种可以由简略质料直接来组成此类化合物的办法就显得尤为重要。2004 年,Li 课题组初次报导了 N-芳基四氢异喹啉与炔烃的不对称氧化偶联反响7。反响以 10 mol% 的 CuOTf 为催化剂,15 mol% 的 Pybox L1 为手性配体,1.0 当量的 TBHP 为氧化剂,四氢呋喃为溶剂,50oC 反响 48h 可以以中等产值的收率和对映选择性得到炔基化的四氢异喹啉衍生物 (图 1-1)。在该反响中,比较于脂肪族炔烃,芳基炔烃可以得到较高的产率和对映选择性。试验一起标明芳环上的 4-甲氧基(R1)对对映选择性没有影响,而 2-甲氧基的存在则可以进步其对性选择性到达 74% ee 值。对映选择性进步的原因可能是芳环 2 号位上的替代基的位阻效果,也有可能是 2-甲氧基上的氧原子与铜的配位效果。两年后,该小组对此新式的不对称氧化偶联反响的细节与机理做了相关研讨8。对于此反响的机理,他们猜测相对安稳过氧化物 1 和亚胺盐 2 可能是该反响的中间体9。在中间体 1 或许 2 的存鄙人,CuOTf/Pybox 系统10得到较低的对映选择性,而 CuBr/QUINP(L2) 系统11则得到较高的对映选择性 (图 1-2,表1-1)。
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第二章 手性磷酸催化不对称氧化偶联反响组成 α-氨基磷酸酯的研讨
 
2.1 导言

近年来,手性 α-氨基磷酸酯因为其具有抗艾滋病1,抗菌2及作为酶抑制剂3或许磷酯抑制剂4等生物活性而在现代药物化学中遭到广泛重视 (图2-1,A)。因为手性磷酸酯的生物活性依赖于 α-碳原子的肯定构型,所以开展一种直接有用的办法来组成手性 α-氨基磷酸酯就显得尤为重要。纵观手性 α-氨基磷酸酯的组成办法开展的进程,最直接的办法就是磷酸酯对亚胺化合物的不对称加成反响,即 aza-Pudovik 反响5-7。另一种常用的办法是不对称 Kabachnik-Fields 反响,即磷酸酯,胺类化合物与羰基化合物的不对称三组分反响8。除此之外,还有过渡金属催化的亚胺的不对称氢化反响9与相转移催化剂催化的不对称反响10。可是因为亚胺及醛类的安稳性较差,所以以上办法就有了必定的局限性。2004年,Li 课题组初次成功地报导了经过不对称氧化偶联的办法来组成手性胺化合物11。受此鼓舞,许多课题组尝试用此种办法来组成手性 α-氨基磷酸酯化合物12,令人遗憾的是,尽管他们以较高的产率得到了产品,可是并没有完成其不对称化。在此,咱们初次经过手性磷酸催化的不对称氧化偶联反响来组成不饱满手性 α-氨基磷酸酯 (图 2-1,B)。

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2.2 成果与评论
刚开始探求手性磷酸催化的不对称磷酰化反响的时分,咱们以 4-溴-N-肉桂基苯胺 2a (1.0 equiv) 与亚磷酸二异丙酯 (2.0 equiv) 为底物,碳酸银 (1.1 equiv)为氧化剂,手性磷酸 1a (10 mol%) 为催化剂,氩气氛围下于 50oC 反响 72h,走运的是咱们以 27%的收率和 42% ee 值得到了方针产品 (图 2-2)。遭到该成果的鼓舞,咱们组成了一系列的不同替代基团的手性磷酸来催化该反响 (图 2-2,1b-1s)。当咱们以 1b 替代 1a 作为催化剂的时分,咱们可以得到更高的对映选择性。这也标明手性磷酸的不同的替代基骨架对反响的对应选择性有很大的影响。接下来,咱们咱们查验了手性磷酸 3,3’-方位上的不同替代基的影响 (图 2-2,1c-1e),当 4-MeC6H4, 4-CF3C6H4, 4-ClC6H4在手性磷酸的 3,3’-方位上,对映选择性有少量的提高,而且吸电子基团 4-CF3C6H4, 4-ClC6H4相对于给电子基团4-MeC6H4得到较高的产率和对映选择性。当将替代基换为2-PhC6H4, 2-FC6H4,2-acetyl-C6H4(图 2-2, 1f-1h) 时,依旧没有得到令人满意的成果。随后多替代基3,5-CF3C6H3,3,5-MeC6H3和 3,4-MeC6H3(图 2-2, 1i-1k) 也用于该反响,可是最好的成果也只要49%的产率和62% ee。当将替代基换为五氟苯 (图2-2, 1l) 时,咱们可以得到 82% ee 的方针产品,尽管产率只要 21%。咱们也查验了较大的替代基,比如三苯基硅 (图 2-2, 1m),2,4,6-三异丙基苯 (图 2-2, 1n),可是只得到了消旋或许较低对映选择性的产品。其他类型的手性磷酸 (图 2-2, 1o-1s) 也做了查验,可是并没有获得更好的成果。所以咱们就将催化剂定为 1l 来进行其他条件的挑选。
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第三章 过渡金属促进的醇的需氧氧化反响研讨开展.........55
3.1 导言 .........55
3.2 过渡金属促进的醇的需氧氧化反响的机理....55
3.3 Ru 催化的醇的需氧氧化反响 .....57
3.4 Pd 催化的醇的需氧氧化反响......60
3.5 Cu 催化的醇的需氧氧化反响 .....63
3.5.1 Cu(I)催化的醇的需氧氧化反响 ......64
3.5.2 Cu(II)催化的醇的需氧氧化反响 .....67
3.6 Fe 催化的醇的需氧氧化反响......71
3.7 Co 催化的醇的需氧氧化反响 .....74
3.8 其它金属催化的醇的需氧氧化反响 ........77
3.9 结论 .........79
参阅文献....80
第四章 Al(salalen)催化不对称组成 α-羟基磷酸酯的研讨..........89
4.1 导言 .........89
4.2 成果与评论.....90
4.3 结论 .........98
4.4 试验 .........98
4.5 产品结构表征数据 .....101
 
第四章 Al(salalen)催化不对称组成 α-羟基磷酸酯的研讨
 
4.1 导言

近年来,活性 α-羟基磷酸酯及其衍生物因为作为抗菌剂、酶抑制剂、抗癌药物、抗 HIV 病毒药物及植物成长调理剂等生物活性1而在现代药物化学中遭到广泛重视 (A, 图 4-1)。一般来说,不对称组成 α-羟基磷酸酯的途径首要有三种:1) 烷基磷酸酯的不对称羟基化反响 (B, 图 4-1, path a)2;2) 羰基磷酸酯的不对称复原反响 (B, 图 4-1, path b)3;3) 羰基化合物的不对称磷酰化反响,即Pudovik 反响和 Abramov 反响 (B, Scheme 4-1, path c)4,5。上述三种战略中最常用的就是第三种办法。例如,Shibuya 课题组报导了一例 La-Li-BINOL 复合物催化的芳基甲醛的不对称磷酰化反响。最近,Katsuti 课题组报导了一例活性的C1-不对称 Al(salalen)催化的醇的磷酰化反响5b。Feng 课题组也报导了一例手性的三齿的席夫碱 Al(III)化合物催化的不对称 Pudovik 反响来组成一系列高对映选择性的 α-羟基磷酸酯5d-g。You 课题组开展了一种高活性的双官能团催化的亚磷酸酯对醛类化合物的不对称加成反响5h。Yamamoto 课题组报导了一例bis(8-quinolinato)(TBOx)配体和 Et2AlCl 合作物催化的不对称磷酰化反响5i。Ooi课题组运用手性三氨基亚胺正膦催化剂也高效地完成了不对称 Pudovik 反响5j,w。纵观之前的报导,他们都是以醛类化合物为开始质料进行的不对称磷酰化反响,此类化合物安稳性较差,简单被氧化,而以醇类为化合物为开始质料进行不对称磷酰化反响还没有报导。比较于醛类化合物,醇类化合物具有廉价易得,安稳性好,低毒性等长处。因而咱们期望可以以醇类化合物为开始质料来组成手性 α-羟基磷酸酯。醇类化合物转化为相应的醛类化合物,传统的一种办法就是运用当量的氧化剂,比如铬盐6,锰盐7,高价碘试剂8,以及活性的二甲基亚砜(Swern oxidation)9。可是这些当量氧化剂的运用常常伴随着经济糟蹋和环境污染等问题。在曩昔的几十年里,运用空气或许氧气10与 Ru11, Pd12, Cu13, Fe14, Co15及其他过渡金属16相结合来完成醇向醛的转化也获得了很大的开展。在此,咱们报导一例以 Cu(I)/TEMPO/NMI/Air 和 Al(salalen)为催化剂,醇类化合物和亚磷酸酯为开始质料来不对称组成 α-羟基磷酸酯化合物 (B, 图 4-1,path d)。

20180829220120133
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结论
 
在枯燥的 100 mL 圆底烧瓶中,别离参加磁子,2-氯-5-硝基苯甲酸 (10 mmol,1.0 equiv), NaOH (20 mmol, 2.0 equiv), N,N-二甲基甲酰胺 (DMF, 20 mL),向其间滴加环己基硫醇 (10 mmol,1.0 equiv,35oC 下过夜反响,TLC 监测,反响结束后,向其间滴加稀盐酸调理 pH 至 1,乙酸乙酯萃取三次,参加无水硫酸钠枯燥,旋干后即可得到产品 C,无需处理,直接用于下一步。将得到的化合物 C 置于枯燥的 100 mL 圆底烧瓶中,参加磁子,置换氩气,向其间注入无水 THF,在零度下向其间滴加硼烷的四氢呋喃溶液,滴加结束后升至室温,过夜反响,TLC 监测,反响结束后,参加饱满氯化铵溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠枯燥,旋干后过柱子即可得产品 4b。(2-(cyclohexylthio)-5-nitrophenyl)methanol (4b)4b:性状为淡黄色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 1H), 2.42 (d, J = 2.3Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.02 (s, 1H), 0.82 (t, J =1.5 Hz, 1H), 0.62 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 0.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 0.50 (d, J = 3.3 Hz,1H), 0.48 – 0.35 (m, 5H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.98, 144.08, 140.23,126.66, 122.36, 121.74, 62.05, 44.92, 32.83, 25.79, 25.45. MS (ESI): found[M+Na]+290.2.
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参阅文献(略)

文章标题:《有机分子催化的碳–氢键氧化不对称构建碳–磷键反应在职硕士论文研究》,原文地址:,如有转载请标明出处,谢谢。

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