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丹红注射液临床治疗脑栓塞疗效的meta分析

本站原创   发布时间:2018-11-07   [点击量:418]  


摘  要:目的:评价丹红注射液治疗脑栓塞的临床疗效及其安全性。方法:检索国内外多个数据库中已公开发表的有关丹红注射液临床治疗脑栓塞疗效的随机对照实验有关文献,按照纳入标准以及排除标准筛选数据,且使用Revman 5.1.7进行meta分析。结果:在21篇纳入文献中,治愈率情况的meta分析结果显示:Chi2=24.75,df=20(P=0.21),F=19%;而估计合并效应量结果为OR=1.72,95%CI为(1.45,2.05),显著性检测结果为Z=6.19(P<0.00001),漏斗图显示偏倚;治疗有效率情况的meta分析结果显示:Chi2=12.70,df=20(P=0.89),F=0%,而估计合并效应量结果为OR=3.59,95%CI为(2.87,4.48),显著性检测结果为Z=11.55(P<0.00001),漏斗图显示偏倚。结论:丹红注射液临床治疗脑栓塞的疗效确切,但是尚需更多多中心、严格的随机双盲对照临床研究来提供证据。

关键词:丹红注射液;临床;脑栓塞;疗效;meta分析

丹红注射液治疗脑栓塞的临床疗效META分析

脑血管病为一种严重威胁着人类健康的疾病,其发病率较高,且致残率以及死亡率均高,脑血管病患者分为缺血性脑血管病与出血性脑血管疾病两大类,缺血性脑血管病约有85%左右[1]。有效的治疗方法能显著缓解病人的痛苦,且使住院时间减少。脑栓塞为普遍的一种脑血管病,发病率在最近几年逐渐上升,其严重地危害着人们健康安全,尤其为急性脑栓塞率的病史率与死亡率都非常高。脑栓塞一般发生在50岁后,其中男性比女性稍多[2],而治疗关键是能够及时地改善患者缺血区血液循环,提高神经功能锻炼。临床上现阶段对于脑栓塞治疗的药物和方法很多,然而治疗效果都不佳。丹红注射液为自中药丹参以及红花提炼而成的一种注射液,能够用于治疗瘀血闭阻造成的胸痹,具通脉舒络、活血化瘀功效[3-5]。本文笔者采用meta分析来评价丹红注射液治疗脑栓塞的临床疗效及其安全性,现报告如下。     

1 资料及方法

1.1 资料来源

根据本文的研究目的检索2006年至2015年国内外数据库收录的已公开发表的关于丹红注射液治疗脑栓塞的有关文献,按照纳入标准对随机对照的临床实验摘录数据进行处理分析。

表2-1 纳入文献列表

文献编号

文献标题

作者

发表时间

发表刊物

1

丹红注射液治疗急性脑梗死120例疗效观察

付春荣

2013

中国医疗前沿

2

丹红注射液治疗急性脑梗死380例临床观察

刘宪平

2009

现代医药卫生

3

丹红注射液治疗急性脑梗死随机对照

试验的Meta分析

刘  磊

2014

中国医院药学杂志

4

丹红注射液治疗脑梗塞35例疗效观察

宋亚利

2009

云南中医中药杂志

5

丹红注射液治疗脑梗塞 38 例临床观察

张春光

2010

中医临床研究

6

丹红注射液治疗脑梗死78例

李  峰

2013

现代诊断与治疗

7

丹红注射液治疗脑梗死65例疗效观察

李  杰

2013

中国实用神经疾病杂志

8

丹红注射液治疗脑梗死67例疗效观察

李永芝

2012

中医临床研究

9

丹红注射液治疗急性脑梗死40例疗效观察

杨龙平

2012

中西医结合心脑血管病杂志

10

丹红注射液治疗脑梗死 65 例疗效观察

王元伟

2010

临床合理用药

11

丹红注射液治疗脑梗死100效果分析

王兴军

2011

中国社区医药学专业

12

丹红注射液治疗脑梗死134

王晓红

2009

中国中医药现代远程教育

13

丹红注射液治疗脑梗死140例

田  晶

2010

陕西中医

14

丹红注射液治疗脑梗死300例

王永梅

2013

云南中医中药杂志

15

红注射液治疗脑梗死的Meta分析

石星原

2009

鄂州大学学报

16

红注射液治疗脑梗死的Meta分析

苏晓广

2010

实用药物与临床

17

丹红注射液治疗脑梗死的临床疗效观察

袁瑞亭

2012

中药应用

18

丹红注射液治疗糖尿病性脑梗死45例疗效及全血黏度观察

赵建红

2011

临床讨论

19

丹红注射液治疗急性脑梗死30例的疗效

 

郑粉双

2012

中国老年学杂志

20

丹红注射液治疗心脑血管病的临床应用进展

陆  伦

2014

当代医学

21

风池穴注射丹红注射液治疗脑梗死60例疗效观察

黄文胜

2010

山西中医学院学报

 

1.2 文献检索方法


采用“Danhong Injection”、“Cerebral Embolism”、“Embolic Infarction”等检索词作为篇名字段或者关键词字段,灵活地应用逻辑运算符等来对检索式制定。采用以上的英文检索词检索PubMed医学数据库;采用“丹红注射液”、“脑栓塞/脑动脉栓塞/栓塞性脑梗死/脑梗死”等中文关键词检索中国知网(CNKI)、维普数据库和中国万方医学据库以及西文生物医学期刊文献数据库。全文下载以及提取数据来进行统计处理,且根据查阅文献的参考文献进行补缺查漏。

1.3 纳入标准


(1)应用随机对照法对研究进行设计,为了提高检索结果敏感性,研究中分组方法内“随机”初步地作为随机对照研究;(2)按照第4届全国脑血管病学术会议中拟定的脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准对临床疗效进行判定,且经核磁共振成像(MRI)或者头颅CT确诊为脑栓塞;(3)每个分组之间存在可比性,且有较好的均衡性,研究中的入选病人的性别、年龄等一般资料不存在显著性差异;(4)文献中病人没有合并脑出血和其他的严重器质性疾病或者并发症;(5)实验组患者采用丹红注射液对脑栓塞进行治疗;(6)临床资料齐全,具有综合的统计指标。

1.4 排除标准


(1)没有采用随机分组法对试验进行设计或者没有对照组;(2)仅仅综述类文献、描述性研究、描述不清而不能明确是否有关脑栓塞的文献或者无明确显示研究实验数据的文献;(3)研究中所用的盲法或者随机方法等有着显著性错误的文献;(4)以动物或者组织细胞作为研究对象;(5)联合治疗使用了常规治疗以外如其他清除自由基和改善循环药物的其他治疗手段,但是联合治疗后对病人的疗效及病程存在了明显的影响;(6)实验中实验组丹红注射液给药方法与给药剂量未明确的文献;(7)同一学者于不同的杂志上发表结果一样的研究文献;(8)病例少的文献或者个案分析报道。

1.5 疗效的评价指标


纳入文献的疗效评价指标如果是临床总有效率,就将总有效率等相关的数据提取,其中把基本治愈、显著进步和进步一同合并作为有效;把没有发生变化、恶化以及死亡一同合并作为无效。如果是评价患者的神经功能缺损程度,就比较神经功能缺损评分计量数据。以临床总有效率、显效率、血液流变学指标、神经功能缺损评分、日常生活质量评分(ADL)及日常生活能力评分(BI)等1项或者多项指标作为结局指标。

1.6 统计学处理


采用Revman 5.1.7统计软件对全部数据进行统计学处理。对统计结果中的比数比(OR)、 计量资料以95%可信区间(CI)、加权均数差(WMD)进行分析。若异质性检验结果显示P>0.05的时候,表明实验的结果有较好的同质性,可应用固定效应模型进行Meta分析;若相反则表明实验的结果有非同质性,则给予随机效应模型进行分析,对于发表偏倚衡量根据倒漏斗图进行分析。同时对研究结果进行敏感性分析。

2、结果


2.1 入选文献情况 


通过以上的各个数据库一共检索到63篇已发表的临床研究文献,按照排除标准将不合适的文献剔除,则有21篇随机对照文献[6-26]符合上述设定的纳入标准。这一个临床实验中都运用了上述纳入标准提及的判定标准,该一项试验一共纳入病人2725例,其中治疗组1430例,对照组共1295例。病人的年龄在55~74岁之间。全部纳入的临床试验在治疗前各组之间病人的一般资料如性别、年龄、体质量、发病到治疗的时间、病情、伴发病和神经功能缺损程度等基线情况基本一致,不存在统计学差异,具可比性。

 

表2-2 纳入分析文献的情况(±s)

组别

例数

年  龄(岁)

临床有效率(%)

最大值

最小值

平均值

最大值

最小值

平均值

实验组

对照组

1430

1295

74

72

58

55

61.2±6.7

62.9±7.1

100

91

80

52

89.8±3.9

74.3±7.2

2.2 森林图分析


在21篇纳入文献中,针对全部的实验组患者以及对照组患者的治愈率情况给予meta分析。结果显示,Chi2=24.75,df=20(P=0.21),F=19%,见图1,表示该21篇纳入文献所报道的内容是为同质性,因此适宜采取固定效应模式来处理分析;而估计合并效应量,结果为OR=1.72,95%CI为(1.45,2.05),显著性检测结果为Z=6.19(P<0.00001),表示2个实验组患者的治愈率差异具有统计学意义。综上所述,说明实验组脑梗死患者加用丹红注射液治疗后的治愈率要比对照组患者佳。

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图2-1 治愈率森林图分析结果

在21篇纳入文献中,针对全部的实验组患者以及对照组患者的治疗有效率情况给予meta分析。结果显示,Chi2=12.70,df=20(P=0.89),F=0%,见图2,表示该21篇纳入文献所报道的内容是为同质性,因此适宜采取固定效应模式来处理分析;而估计合并效应量,结果为OR=3.59,95%CI为(2.87,4.48),显著性检测结果为Z=11.55(P<0.00001),表示2个实验组患者的治疗有效率差异具有统计学意义。综上所述,说明实验组脑梗死患者加用丹红注射液治疗后的治疗有效率要比对照组患者佳。

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图2-2 治疗有效率森林图分析结果

2.3 偏倚分析

    本文脑栓塞患者治愈率的漏斗见图2-3,该图为不规则、左右不对称的倒漏斗形,说明本文分析结果有偏倚。本文脑栓塞患者治疗有效率的漏斗见图2-4,该图也是不规则、左右不对称的倒漏斗形,说明本文分析结果有偏倚。

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图2-3 治愈率漏斗图结果

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图2-4 治疗有效率漏斗图结果

2.4 敏感性分析


因为纳入文献无1篇报道退出或者失访的病例,因此未可以把失访病例作为治疗失败而进行敏感性分析。此外,21篇文章的Jadad评分都较低,所以将高质量研究排除后对剩余文献的敏感性分析意义不高。

3、讨论


发生脑栓塞疾病是由于人体的心脏或者四肢等归属于不是脑部内所生成的某些不正常栓,导致脑动脉发生堵塞,从而引起供血区域缺血坏死[27]。脑栓塞患者的临床表现为身体偏瘫,且偏身存在麻木、说话不清楚等现象[29-30]。脑栓塞治疗在现代医学研究在还未出现理想疗效,且病人预后不佳。脑栓塞在中医学方面,它属于“中风”范畴。脑栓塞患者因为栓子堵塞脑动脉造成供血区域缺血而出现坏死,所以是缺血性中风范围[31]。所以热、风、淤、痰堵塞脉络,使筋脉失去营养,血疲气虚是脑栓塞的病因。动脉粥样硬化为脑栓塞一个最常见原因,而高血压、糖尿病与高血脂症等均能够使脑动脉粥样硬化发展[32-33],颈内动脉、颈总动脉、基底动脉下段、椎基底动脉交界处、椎动脉上段、主干大脑后动脉、大脑前动脉以及大脑中动脉是主要的发病部位。脑栓塞在临床上的表现轻重跟栓子部位、数量、大小和心功能状况等有一定关系。栓塞比较小的病人在临床上主要有短暂性脑缺血发作、意识障碍表现;局部神经缺失临床症状由栓塞动脉决定,大部分是单瘫或偏瘫、偏盲、抽搐和偏身感觉缺失等;栓塞比较大或者栓塞多发的病人能迅速颅内压提升与昏迷;主侧半球病变患者会有失用和失语等。

近年来脑栓塞治疗大部分给予抗凝疗法、药物治疗以及血液稀释疗法(将适量的静脉血释放),上述疗法有一定的临床疗效,然而对于急性期脑栓塞病人而言,上述的治疗方法从根本上不能最佳痊愈。研究者指出溶栓治疗的风险比较大,同时时机不好掌握,且缺失语言, 不助于患者的病情观察与病史采集,患者容易由于并发症而死亡,应于时间允许范围内先观察后决定治疗方法。有学者认为采用早期溶栓性治疗手段对脑栓塞进行治疗,可以更加助于早期溶解血栓,再通血管,进而迅速改善脑组织缺氧、缺血[34-35]。溶栓治疗为通过溶解血栓而治疗病人的一种方式。一般以尿激酶和链激酶使血栓溶解而进行操作,操作具体为:以国产2万单位尿激酶加至500mL 10% 葡萄糖液内静脉滴注,速度为50滴/min,一次/天,十天作为一个疗程;也能以尿激酶颈动脉给药对脑梗死进行治疗,往往于发病后1天内使用, 具体如下:取2万单位尿激酶加至l00 mL生理盐水内,于颈动脉加压滴入,速度为15滴~20滴/min,治疗1~3次。在进行溶栓疗法对脑栓塞治疗时,应严格地对用药时机与适应证掌握好。溶栓药物往往应该子在脑血栓发病24h之内运用。若患者存在出血的倾向,应该马上停止用药,同时采用抗纤维蛋白溶酶药物。若病人有严重肝病、严重高血压和出血倾向应慎重使用,而低纤维蛋白原血症和出血性素质的病人应禁忌使用。

丹红注射液的成分是丹参、红花,其中丹参作为君药,入肝、心经,味苦、性微寒,可以清心除烦、痛经止痛和化血化瘀等,可以扩血管,抗凝、改善微循环、促纤溶、清除自由基、降压、调节免疫功能、镇静、降脂、祛痰以及解热,且还可以抗癌和加快组织修复等。而红花是菊科属植物干燥花,是一种常用的活血化瘀中药,其归肝经,味辛、性温,可以止痛、化瘀、活血。红花内有红花黄色素、红花甙成分,红花甙经过盐酸水解之后可以得到红花素、新红花甙、红花醌甙和葡萄糖。红花活性成分可以扩张血管和明显拮抗二磷酸腺苷(ADP)所致的血小板,从而增强纤维蛋白溶解的活性,拮抗血栓的生成,同时可以不同程度地降低血压。红花于丹红注射液中是臣药,其跟丹参相互辅助,一同起到祛瘀生新和活血通络的作用,祛邪不伤正,通过现代的工艺处理之后它的药理作用显著且不良反应明显降低。《本草纲目》曰“红花,通心、活血、包络”;《神农本草经》中记载“丹参主心腹邪气”;《本草纲目》曰“红花能止痛、通经、活血、散肿、润燥”[36-37]。在现代药理学研究上,丹参和红花均可以扩张冠状动脉、抗凝血和抗血小板等。目前资料指出两者还可以去除氧自由基、调节神经内分泌和改善内皮功能。此外,也可以提高脑动脉的血流量,扩血管,增加脑组织营养;改善微循环,拮抗血小板凝聚,避免血栓生成与扩大,抑制氧化损伤,减少血液黏稠度,保护局灶脑缺血后神经细胞等。另外,丹参还可以使冠状动脉的血流量加大,使血液粘稠度减少,加快血流,拮抗血小板凝聚,同时去除氧自由基;红花为中药中一种主要的活血化瘀药,其可以有效地拮抗血小板聚集、黏附、激活以及血栓素释放,刺激血管内皮细胞生成;对外周循环中的平衡失调进行调整,积极地防治缺血再灌注损伤,丹参和红花都可以清除血管斑块、抑制炎症、扩张血管、促进血流速度和保护血管内皮等。

丹红注射液的药理机制为:(1)它的水溶成分7643可以激活PGI2的活性,增加PGI2的释放;(2)现代研究表明丹参和红花可以对脑血管扩张,使外周的血液循环改善,于常压或者低压下提高人体耐氧能力,可以拮抗凝血功能、拮抗血小板聚集以及增强纤溶活性[38];(3)拮抗磷酸二酯酶,增加血小板CAMP、红细胞浓度。有资料显示:丹参能够让缺血再灌注脑组织表达i-NOS显著减少,降低一氧化氮的神经毒性,进而保护脑组织[39];红花黄色素能减少n-NOS(神经元型一氧化氮合成酶)与i-NOS的表达[40]。药理研究显示,丹红注射液可以减少血浆纤维蛋白原含量和血液黏滞度,纠正前列环素与血栓素的平衡,拮抗血小板聚集,对血栓的生成有影响[41],可以化瘀,去除缺氧、缺血以及再灌注造成自由基的受损,增加超氧化物歧化酶,拮抗过氧化脂质,缓解细胞膜脂质的过氧化,拮抗钙内流,保持细胞膜完整性,最终防治及修复各种迟发型神经元损伤作用,使脑梗死病人病情的发展得到延缓,进而使患者的预后得到改善。此外,丹红注射液可以纠正血管,降压、扩血管、恢复与激活红细胞的变形能力,使微循环得到改善,缓解大脑的缺氧状况,提高脑的血流量,亦增强脑组织的耐氧能力,从而显著保护脑组织[42]。拮抗导致PCI的原因多且复杂,其中有高Fib血症、高血糖、早期脑水肿、血压过高或者过低、体温升高等。所以,不同机制的药物联合应用可以起到更好的治疗效果。

临床资料表明,丹红注射液在急性脑梗死治疗方面主要呈现如下的原理:①使脂质过氧化反应加强,调节抗氧化酶失衡状态,对神经功能缺损进行改善。超氧化物歧化酶(SOD)和血清丙二醛(MDA)为人体中氧化-抗氧化平衡体系的两项重要评价指标。自由基大量生成、炎症介质分泌等使血管内皮受损,通过脂质过氧化反应、蛋白激酶激活破坏细胞器膜和细胞膜,使破坏线粒体、细胞水肿导致神经元坏死,能量衰竭,神经功能和结构坏死、受损,最后丧失神经功能。②使血浆 ET 水平减少,对前列环素与血栓素A2的平衡进行纠正,进而对血栓的形成产生影响。脑梗死病人的血浆ET水平显著提高,急性缺血性脑血管病急性期患者的血浆ET水平跟脑水肿程度、坏死病灶大小或者临床症状程度轻重成比例。③拮抗血小板的释放反应。缺血再灌注后CD62和CD41表达都增强,兴奋血小板,采用丹红注射液治疗后6小时后始减少CD62表达,0.5天始减少血小板膜糖蛋白 CD41的表达。显示丹红注射液能够拮抗血小板活化,抑制血小板凝聚,使脑血流得到有效的改善。丹红注射液亦可以恢复与激活红细胞的变形能力,降低血压,使微循环改善,使大脑缺氧得到缓解,提高脑血流量,亦能够增强脑组织的耐缺氧能力,可以显著保护脑组织的作用。

Meta分析现阶段于医学领域的应用范围逐渐广泛,其在诊治、干预处理、危险度评价、卫生决策和预防对策等有独特的优势。1955年eecher最先将文献综合分析理论提出,而1976年Glass[43]第一次起名为“Meta analysis”,而中国称之为“荟萃分析”。Meta分析最早是用在教育学和心理学方面,至今已经广泛地运用在如循证医学等医学健康领域上,病因的寻找逐步地运用Meta分析技术来对危险因素和疾病之间的关系进行寻找。Meta分析的定义很多,现阶段公认为Fleiss与Gross在1991年的定义:“meta分析是一项用来对同一科学问题所得到的研究结果进行对比与综合的统计手段。而对比与综合的结论有无意义是取决于这些研究是否能满足一定的条件。”一个有效Meta分析需严格根据操作的原则来实施,不然结论常常会让人很难得到信服,甚至结果可能出现错误。

Meta分析目的包括:(1)加大临床疗效的客观性与可靠性。Meta分析为运用数理统计学手段整合多个临床研究数据,其跟综述主观性的综合评价不一致。文献综述的一般缺点为综述作者往往或多或少偏向于选取引用支持他们观点的那些文献。而Meta分析作为一项定量文献分析手段,为同一全部可靠临床研究与有关研究方法的结果,想办法去获得无偏倚结论。该有关研究需有临床治疗或者药理学上的组间可比性。因此Meta分析结果较叙述性文献综述结论而言更加全面和客观。(2)解决研究中矛盾,评价结果一致性。在临床医学领域上往往对某些问题会出现大量研究者探讨。因为研究的结果存在偶然性,同时每个学者进行的具体研究可能会由于样本局限等问题,让每个研究均可能出现的结果不同,甚至相反,对于某一项研究的结果而言,往往难以对其研究结果得到一个确切结论。应用Meta分析合并及整合以后,能够全方位地认识这个问题,对专家之间意见不同的问题给予解决。比如说,对于“低蛋白饮食是否能减慢慢性肾功能衰竭(CRF)的进展?”问题,临床对照小样本研究结果不同意,然而Kasiske等[44]检索了1980年至1996年的有关文献23篇,共有1919例患者,经过Meta分析显示低蛋白饮食的确可以降低CRF的发展。(3)加强统计作用。对于临床效应的评估分析能力和初步结论的论证强度进行加强。因为一项临床研究经常样本小,很难可以对于一种效应进行肯定明确,但是该效应在临床上可能也是关键性。若要求以统计学方法确定或者排除以上效应,其所需样本较大,利用Meta分析手段就较一项花费大、大规模甚至是不实际的研究更加有效,同时合并和分析大量可比性的某项临床研究结果,能够对于效应的把握度或者估计值进行改善。(4)判断每个试验结果和各组结果的不同,研究异质性来源,对效应估计值进行改善,综合定量地处理估计效应的大小。比如说,Rao等[45]检索出1995年前发表的有关c-AN-CA诊断Wegener肉芽肿的特异性与敏感性的文献共747篇,报告敏感性为34%~92%,特异性为88%~100%,该结果的变异很大,让读者很难可以判定。通过对研究文献给予Meta分析,获得特异性为98%,95可信限为96%至99.5%,敏感性为66%,95%可信限为57%至74%,所以能客观地了解到c-ANCA对于Wegener肉芽肿的诊断意义。(5)新假说寻找。Meta分析方法能够解决某项临床研究中仍没有提及或者不可回答的问题,特别是用在综合评价随机对照试验设计得出的结果,能够提出仍然没进行研究的新问题。

(略,阅读全文请联系管理员)

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