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抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

本站原创   发布时间:2019-02-27   [点击量:288]  


  摘要:目前,在临床上治疗乙型肝炎病毒的主要药物是免疫调节剂以及核苷类药物,但这些药物易导致机体产生耐药性、且治疗成本高和出现严重的不良反应等缺点。为了克服以上缺点,临床上对中药的研究受到了重视,可以利用中西医结合的方法对患者进行治疗。另外一些基于新机制的抗病毒药物也在加紧研制中。本文就近几年的抗乙型肝炎病毒药物的研究进展进行综述,并预测新型药物的研究趋势,从而推动新型药物的研发。


  关键词:乙型肝炎;病毒;研究进展


  乙型肝炎是一种发病率高、感染性强以及对人类危害严重的流行性传染病。根据世界卫生组织(WHO)的调查乙型肝炎(简称乙肝)是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病。据世界卫生组织(WHO)统计,全世界患有慢性乙型肝炎的患者大约有2.4亿,而其中中国的乙肝发病率非常高,13亿人口中约有1亿人携带乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV),占到全世界乙肝病毒携带者的三分之一;不但如此,我国仍以每年10万的速度增长。全世界每年约有78万人由于病毒性乙肝死亡,光中国的死亡数就占到了一半。而且中国是乙肝、肝癌和肝硬化发病率最严重的国家。目前在世界上批准用于治疗慢性乙型肝炎病毒的药物主要包括干扰素、核苷类药物[1]以及非核酸类药物。其在临床上单独使用一种抗HBV药物都有一定的缺点和治疗效果不理想。临床上虽然把各种药物联合运用治疗作为治疗CHB的主要研究方向,但仍然存在着很多的问题。因此,研发新型的抗HBV药物是一种趋势,在临床上具有重要的研究意义。


  1免疫调节剂


  1.1α干扰素α干扰素(Interfera-α,IFN-α)是临床上FDA最早批准用于治疗慢性乙型肝炎病毒的治疗药物,其是一种能调节机体免疫功能的细胞因子,具有免疫调节以及见解抗病毒的双重治疗效果。IFN-α主要与肝细胞膜上的IFNAR受体相结合,从而激活JAK-STAT通路,引起下游细胞质中的STAT1和STAT2发生磷酸化,然后与SH2结构域结合而形成异源二聚体,从而使MKA、2′-5′OAS和PKA等蛋白表达量上调,形成抗病毒状态;另外,IFN-α可以增强TH1的细胞功能,而使特异性细胞毒性T细胞应答、IFN-γ和自然杀伤性细胞的活性增强,从而增强免疫系统对HBV感染细胞的清除和识别能力[2]。有研究显示,IFN-α具有较小的耐药性,在治疗的疗程结束后大约有30%-50%患者的HBeAg和HBV-DNA转阴,在患者停药后仍有一定的效果;IFN-α对肝硬化和肝癌也具有良好的治疗效果[3]。但IFN-α在临床又具有一定的局限性,在不同个体的使用效果差异较大,一些免疫系统低下或者病毒DNA含量高的患者的应答率较低。但也会出现不良反应,在注射数小时后会发生感冒,少数患者还会出现外周白细胞或血小板减少,偶尔还会出现精神抑郁或自身免疫性疾病。在使用IFN-α进行治疗期间可激发更高的免疫应答,ALT含量升高,而肝炎症状更明显,发生较严重的代偿性肝病[4]。


  1.2聚乙二醇α干扰素(Peg-IFN-α)其服用后进入体内可以缓慢的释放干扰素,从而使干扰素的半衰期增加,使干扰素在体内分布更广泛,对HBV形成持久治疗作用,从而增加了药物的作用时间,减少多次注射而增强治疗效果[5]。临床研究证明,Peg-IFN-α对普通α-干扰素治疗无效的患者可以获得疗效。目前还开发出人血清蛋白融合干扰素、干扰素脂质体等其他长效干扰素,已成为CHB治疗中的药物发展方向。尽管聚乙二醇α干扰素提高了病毒的应答率,但是与普通α干扰素相比,其血液学不良反应更为常见,且在肾脏中的清除能力明显降低,存在着潜在的毒副作用及价格较高和停药后复发等问题。


  1.3胸腺肽α1(Tα1)Tα1是一种人工的胸腺制剂,目前有37个国家已经被批准使用。其主要是通过激活蛋白激酶C(PKC)而进入细胞核激活细胞因子的转录,其细胞因子主要是IL-1、IL-6以及IL-8,其通过介导B7成员家族的表达,然后通过抗原呈递细胞激活T细胞,从而使激活获得性免疫系统而抗病毒[6]。一些研究显示,Tα1若与核苷类药物联合使用,其具有更好的治疗效果[7],且在停药后仍然具有较好的抗病毒效果。由于在临床上Tα1的使用率远远小于干扰素和核苷类药物,所以需要更多的临床实验数据来证实其治疗效果。


  2核苷(酸)类


  核苷(酸)类药物是近几年临床研究较多的抗病毒药物。此类药物具有安全性、易行性以及有效性。目前在临床上主要使用的核苷(酸)类药物主要包括拉米夫定(lamivudine,LVD)、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定,但替诺福韦仅在国内上市使用,在我国未使用[8]。核苷(酸)类药物的机制是由于磷酸化而形成三磷酸苷类似物而具有抗病毒功能,其不但可以抑制反转录酶活性和DNA多聚酶,且可以通过与核苷竞争而进入病毒的DNA链,从而


  2.1LVDLVD是在临床上使用效果最好的一种核苷(酸)类药物[9]。其通过有效竞争反转录酶活性和HBV-DNA聚合酶,从而使HBV-DNA转阴,延长了患者的生存期[10]。利用LVD对患者进行长期治疗可以降低肝硬化的发生率和肝纤维化以及减少炎症[11]。另外,其也具有患者肝细胞癌的发生率和降低肝功能代偿[12]。然而,CHB患者若长期服用LVD会产生一定的耐药性,且随着用药时间的增加,耐药患者的数量也会逐渐增加。一旦患者对药物产生耐药性,CHB患者的病情加重,甚至死亡。


  2.2阿德福韦酯阿德福韦酯是一种核苷(酸)类病毒反转录酶抑制剂,具有光谱的抗病毒性。其对野生型HBV和对LVD耐药的HBV变异株具有显著的抑制作用[13]。但是,阿德福韦酯使HBV-DNA转阴的速度缓慢且周期长,在临床上发现其对肾脏会产生潜在的毒性


  [14]。


  2.3恩替卡韦恩替卡韦具有较好的抗HBV作用。在临床上使用后产生的不良反应小,且即使长期使用耐药性的发生率也较低。另外,其还具有安全性高、疗效好以及性价比高等优点,因此其是临床上治疗CHB患者的首选抗病毒药物[15]。


  2.4替比夫定替比夫定具有抗HBV特异性、耐药性发生率低以、抑制病毒能力强、使用方便以及安全性好等优点,因此其可以作为治疗CHB患者的一线选择[16]。


  3其他抗HBV药物的研究


  目前虽然免疫调节剂和核苷(酸)类药物在临床治疗CHB方面取得了一定的效果,但由于免疫调节剂的应答率低、不良反应发生率高以及核苷(酸)类药物耐药病毒株的出现和停药反弹等原因限制了它们的使用。因此,近几年,其他抗HBV药物的研究引起了人们的广泛关注。


  3.1天然药物有效成分


  目前,开发廉价和不良反应发生率低的抗HBV的天然药物成为治疗CHB药物的一个热点。如苦参素,其是从中药苦豆子中提取的一种生物碱。其通过抑制炎性介质释放和促进免疫介质在肝细胞表达,从而阻断肝细胞凋亡和坏死,其通过增强Th淋巴细胞的功能而调节机体免疫力,而增强免疫系统识别和清除HBV的能力[17],从而达到治疗的目的。


  3.2中西医结合治疗


  目前,西药在临床上用于治疗CHB的疗效虽然已经得到确认,但不良反应发生率高,易复发和易反弹等缺点。但中医在临床上通过长期的实践发现,其抗病毒性的效果并不[18-20]。因此,在临床上运用中西医联合治疗,一方面可以弥补西药的缺点,又可以提高中药的治疗效果,从而提高CHB的总的治疗效果。


  4小结


  目前临床上使用的抗HBV药物的缺点是虽然能抑制HBV,但无法清除,而HBsAg的清除比例也较低,只能部分减轻炎症和纤维化组织,但仍然无法消除肝细胞癌的风险。随着人们对HBV的认识是深入,一类有望可以完全清除HBV的药物研制成功,这些药物的成功会给乙肝患者带来新的希望。


  参考文献


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