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干细胞治疗肝脏疾病的研究进展

   发布时间:2017-09-30   [点击量:432]  


 摘要肝移植的巨大需求与可用供肝数量不匹配是长时间存在的对立,急性或缓慢肝功用衰竭的患者各种代替医治不断派生.对干细胞生物学及肝脏修正进程的研讨发展,使得干细胞成为再生医学中医治肝脏疾病的新热门.现在研讨中,肝再生的细胞来历现已包含多种类型细胞,如成人肝干细胞和胎肝干细胞、肝内干细胞群、成人骨髓来历的造血干细胞、内皮祖细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞.这些高度不同的细胞,能够作为细胞悬液运用,或许与生物资料组合构成可植入的肝安排构建体,为肝再生的研讨带来了新的期望.但是,在干细胞全面广泛地运用于临床前,细胞医治肝脏疾病仍有许多要害妨碍需求战胜.本文总结了以干细胞为根底医治肝脏疾病范畴的最新技能,以及现有的应战,提出了将来研讨的新方向.
 
  关键词干细胞;肝再生;肝硬化;急性肝损害

  肝脏在受损时其本身修正才能很强,但是,在损害超越极限时,其再生才能不能代偿生理需求,可能发展为终晚期肝病,以及随之而来的肝功用衰竭.肝移植是现在医治终晚期肝病,包含急性肝功用衰竭和肝硬化的仅有有用医治办法,但是,供肝缺少、等候者高死亡率、移植术后高并发症发生率和高死亡率、器官获取与移植的高本钱以及长时间的药物副效果等许多要素严峻约束了其运用[1].肝细胞移植被以为是肝移植的代替医治办法,由于老练肝细胞传统上被以为是肝脏修正的主力军,是功用最强壮的细胞类型,事实上,许多临床前和临床研讨现已选用这种办法来医治代谢性和终晚期肝脏疾病[2].但是,肝细胞移植的广泛运用遭到许多约束,如细胞培育进程对肝细胞生机、功用和移植后存活率的影响[3],以及肝细胞对低温冻存后复苏时引发细胞决裂、坏死和凋亡的易理性[4],因而,需求新的代替疗法来平缓现在器官匮乏和细胞移植面对的窘境.
 
  1成人肝干细胞/祖细胞
 
  当肝细胞增殖不足以修正肝脏的严峻损害时,双能肝内干细胞(stemcells,SC)群即人类的肝脏前体细胞(residentliverprogenitorcells,LPC)或啮齿类的卵圆细胞(ovalcells,OCs)便会呈现并被激活、扩增,活跃促进肝细胞和胆管上皮细胞再生[5].OCs是一群细微的圆形增殖细胞,核质比较大,首要贮存在肝内胆管分支结尾,即Hering管,与Disse空隙一同被以为是可能的肝SC池.OC/LPC能够表达胆道和肝细胞的外表标志物以及造血祖细胞的外表抗原[6].
 
  关于在人类和小鼠肝损害模型中OC/LPC的效果机制,现在有研讨标明.在OC/LPC介导肝再生期间,OCs周围会构成"诱导性"的细胞池,引发胆管炎性反响,细胞池首要由巨噬细胞和成纤维细胞组成,从头组成细胞外基质,以促进OC/LPC的扩增以及终究胆管细胞和肝细胞的再生[7].最新研讨经过人类LPCs向肝细胞或胆管细胞增殖分解的进程,发现了Wnt和Notch信号传导通路在肝细胞命运中的效果,为未来靶向医治供给了新的方向[8].
 
  内源性SC在肝本质严峻损害时被辨认、被介导增殖、分解的相关机制研讨,促进了体表里肝细胞老练试验在临床实践中的运用.安排学上,能够观察到再生结节的发生,这些再生结节首要由小簇的肝细胞和少数小导管组成,其间的肝细胞来历于小胆管和Hering管中的SCs.在最近的一项研讨中,描绘了干/祖细胞增殖分解为完好的老练的肝本质的进程,运用了各种神经和免疫安排化学符号物,包含上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmole-cule,EpCAM),K19,CD34,谷氨酰胺组成酶和Ki-67[9].风趣的是,被以为是肝脏间质细胞的肝星状细胞(hepaticstellatecells,HSTCs)[10]最近也被证明是肝脏祖细胞的来历之一,实际上,存在类视黄醇的肝星状细胞的孤立集体能够经过分解促进肝再生.HSTCs能够促进发生肝本质和胆管细胞的生成,改进GUNN大鼠的葡萄糖苷酸化缺点,然后供给功用性的肝细胞[11].
 
  2肝外干细胞/祖细胞
 
  除内源性肝脏SC外,已有研讨标明一些外源性干细胞/祖细胞集体也有助于肝脏损害的修正.
 
  2.1胚胎干细胞
 
  人类胚胎干细胞(humanem-bryonicSCs,ESCs)源自胚泡期胚胎内细胞群的多能细胞,具有无限自我仿制的才能,在恰当分解的一起坚持向人体一切细胞分解的潜能[12].由于这种可塑性和自我仿制的潜质,ESCs再生疗法现已被提出用于代替受损或病变的安排.
 
  ESCs能够在体外有用分解成肝细胞样细胞(hepatocyte-likecells,HLCs),发生具有老练肝细胞特性的细胞[13].ESC来历的肝细胞样细胞有助于小鼠模型中受损肝安排的康复,其效果不仅是经过细胞代替,而且还经过发生养分因子促进内源性肝脏再生[14].体外ESC来历的肝细胞,具有老练肝细胞的典型形状,表达肝细胞特异性基因,移植后可定植于肝脏,并抢救肝损害小鼠的生命.
 
  ESCs为研讨肝细胞分解的分子机制供给了有价值的东西,并成为细胞医治的根底.但是,虽然取得了明显的研讨发展,ESC衍生的"肝细胞样"细胞一般不能充分发挥"实在"肝细胞的功用.此外,细胞移植后的免疫排挤危险以及品德和法律问题,约束了其作为细胞代替疗法的运用[15].
 
  2.2诱导多能干细胞
 
  诱导多能干细胞(inducedpluripotentSCs,iPSCs)是运用反转录病毒载体,经过体外躯体细胞基因重组,瞬时强制表达OCT4和SOX2等转录因子,然后成为胚胎样干细胞[16].iPSCs具有共同的多能性特征,使其成为细胞和基因医治的特殊东西,例如:
 
  ①体外无限自我仿制才能,能够在细胞培育传代时保持特性;②可用于定向分解为任何细胞类型.除了其再生潜力之外,iP-SCs还为体外疾病建模和药物挑选供给了一个新的渠道[11].现已标明,iPSC能够被有用诱导分解成HLCs[17],而iPSC衍生的HLCs的移植能够反转致死性暴发性肝衰竭,促进肝脏再生.在急性肝衰竭模型中,将iPSCs从人牙髓来历的成纤维细胞(DP-iPSCs)从头编程为能够分解为HLCs(iPSC-HLC)的细胞,开发了可打针的、能够继续开释肝细胞成长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)的羧甲基-己酰壳聚糖水凝胶(CHC),即HGF-CHC,以改进iP-SC-HLC植入后效果.HGF-CHC-iPSC-HLCs的肝内移植能够经过强力的抗氧化和抗细胞凋亡效果以抢救受者肝功用,然后缩小了肝坏死区域[18].iP-SCs来历的工程化移植物,包含再细胞化的生物基质和由iPSCs发生的"肝小叶"[19],将来可能为肝移植供给"自体"器官,然后突出了其医治肝衰竭的巨大潜力.
 
  除了继发性肝脏疾病之外,患者体细胞安排别离的iPSCs,结合体外基因重组和细胞移植,构成的HLCs能够作为患者特异性肝细胞来历,以医治遗传性肝脏疾病[20].iPSCs为再生医学供给了新的期望,它们能够供给个性化的疗法,而且不需求运用胚胎安排或卵母细胞就能从体细胞发生出患者特异性细胞,可能会战胜品德问题并下降排挤危险.但将其运用于临床前,咱们仍需寻觅最佳的编程办法,考虑畸胎瘤构成的危险,并证明iPSC医治的长时间安全性及有用性.
 
  3肝外成人骨髓干细胞
 
  如上所述,肝再生首要是内源性进程,由老练肝细胞和惯例肝内SC集体驱动.骨髓是成年人最大的多能性干细胞储库,曩昔以为骨髓仅可发生造血细胞系.近年来的研讨推翻了这个观念,骨髓来历的SC(造血干细胞,间充质干细胞和内皮细胞)能够发生表达非造血细胞标志物的多种成体细胞类型,并有利于安排损害后的肝脏愈合进程[21].
 
  3.1间充质干细胞
 
  骨髓基质含有中胚层祖细胞子集,称为间充质干细胞(mesenchymalstromalcells,MSCs),能够在特定的体外培育条件下快速增殖为成纤维细胞样、可贴壁的多潜能细胞.MSCs最常由骨髓提取,称为BMSCs,但也能够从脐带血、骨小梁、滑膜、脂肪安排、胎盘、胎儿肺和血液中提取[22].MSCs具有分解成中胚层来历的安排(骨、软骨和脂肪)的才能,但也能发生不相关胚胎层的细胞(如神经细胞和肝细胞).此外,它们的免疫原性低,具有免疫调理特性,能够防止宿主免疫监视[23].由于这些特征,MSCs对许多疾病都有医治潜力,包含急性和缓慢肝脏疾病.在啮齿动物和人类中进行的研讨现已标明,在特定培育条件下提取自骨髓、脂肪、牙髓、脐带血和胎儿肺的MSCs能够在体外转分解为HLCs,并表达相关的基因,完成肝细胞特有的代谢功用[24].BMSCs是现在报导的第一个且是形状学最安稳、最易于提取别离的MSCs,别离和扩增后的MSC富集,集落构成,具有多谱系分解才能和免疫表型.
 
  各种研讨现已说明晰MSCs在急性肝衰竭模型中的医治效果,来自骨髓、胎盘和脂肪的MSCs在体外和体内显示出分解为肝细胞的潜力,并经过在急性肝衰动物模型中按捺肝内天然杀伤T细胞和按捺炎症信号发挥效果,改进肝脏损害,下降死亡率[25].研讨现已重复证明晰MSCs能够转化为HLCs,但是,堆集的依据支撑了MSCs在急性肝损害中的医治效果很大程度上是经过旁排泄养分和免疫调理因子来介导,而不是真实地转化为HLCs,在MSCs培育基中的可溶性因子(白细胞介素-6、血管内皮成长因子、肝细胞成长因子和胰岛素样成长因子结合蛋白)在减轻肝细胞凋亡中发挥了很大效果,不同来历的MSCs的移植能够经过旁排泄效应解救小鼠急性肝衰竭和肝脏再灌注损害,削减炎症反响,按捺肝细胞凋亡,并影响内源性再生[26].
 
  在肝硬化模型中,好像MSCs发挥效果的机制相同首要是经过开释养分和免疫调理因子,而不是转分解成HLCs.此外,MSCs能够经过添加基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)9和13的表达来减轻肝硬化,能够降解细胞外基质,然后在损害的肝脏中发挥直接的抗纤维化效果[27].现在已有几项临床研讨,将自体BMSCs打针到患有终晚期肝病患者的外周或门静脉中,患者的肝功用和临床症状得到改进,一起手术安全,耐受性好,但长时间效果不明显.
 
  MSCs的共同性质,包含易于提取和扩增,移植后存活率较高,具有旁排泄养分因子的功用,能够转分解为HLCs,并具有免疫调理效应,十分合适细胞疗法.实际上,与ESCs比较,MSCs不会引起品德问题,而且可能在肿瘤发生方面更具安全性.迄今为止,临床前和临床研讨依据相当可观,但是,在依据MSCs的肝脏医治广泛运用于临床之前,依然需求处理几个问题,首要,防止MSCs不必要的分解,一些研讨组现已提出BMSCs应该在输注之前被诱导分解成HLCs[28].其次,虽然MSCs向恶性转化的危险较低,但对其促进体内肿瘤成长的潜力的重视逐步添加,因而,能够在运用前运用基因表达符号挑选MSC,作为安全措施[29].别的,由于MSCs的免疫调理特性,其可经过调理多种肿瘤的炎症环境,经过按捺与肿瘤成长和细胞分裂相关的信号传导途径来发挥抗肿瘤效果[30].
 
  4结论
 
  依据SC的肝再生是一个令人振奋的研讨范畴,在根底科学和移植范畴都显示出肝脏医学的明显前进.但是,细胞医治肝脏疾病的临床运用,从设想到治好的实际改变,需求咱们更深化地了解SC和肝脏生物学,处理上述的问题.迄今为止,临床前和临床研讨缺少统一性,包含肝本质的损害类型和程度,SC的来历和剂量,SC的运用时间和给药途径,以及预期效果.此外,动物模型的活跃成果并不总是被转化为成功的临床试验,由于临床试验一般缺少医治有用性的清晰依据.因而,经过考虑方针疾病的布景和严峻程度,依据不同SC的特定功用和预期的生物学效果,细心规划临床试验,将有助于说明针对不同肝脏疾病的最合适的SC医治.

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